MOF, Alm.del - 2018-19 (1. samling) - Endeligt svar på spørgsmål 598: Spm. om ministeren vil række ud til relevante medlemsstater med henblik på at øge presset på EU-institutionerne for at tage forskningsresultaterne alvorligt og skærpe reguleringen af glyphosat, til miljø- og fødevareministeren

Miljø- og Fødevareudvalget 2018-19 (1. samling)
MOF Alm.del
Offentligt

Memo

Reg.

From

Miljøstyrelsen, P&B

[Tekst]

Susanne Hougaard Bennekou

Gennemgang af studie vedrørende sammenhængen mel-

lem glyphosat og kræftsygdommen Non-Hodgkins Lymfom

”Exposure to Glyphosate-Based

Herbicides and Risk for Non-Hodgkin Lymphoma:

A Meta-Analysis and Supporting Evidence”,

L. Zhang, L. Rana, R.M. Shaffer, E.

Taioli, L. Sheppard blev publiceret I Mutation Research, februar 2019. Nærværen-

de notat er en gennemgang og vurdering af artiklen.

6 March 2019

shobe

Beskrivelse af undersøgelsen

Fund:

På baggrund af en meta-analyse af epidemiologiske data, som har undersøgt

sammenhængen mellem udsættelse for glyphosat-holdige sprøjtemidler og udvik-

lingen af Non-Hodgkin Lymfom (NHL)

–

en type kræft som opstår i lymfeknuderne -

fandt man, at hvis man har haft en høj eksponering overfor glyphosat, har man en

41% øget risiko for at udvikle NHL.

Metode:

Studiet er en såkaldt meta-analyse, dvs. der er ikke lavet nye data, men undersø-

gelsen beror på nye analyser af eksisterende data

–

i dette tilfælde epidemiologi-

ske data.

Forskerne ønskede at undersøge sammenhængen mellem høj eksponering over-

for glyphosat og udvikling af NHL. Til det formål lavede de en søgning på relevante

publikationer i databaser (PubMed, IARC, US-EPA, JMPR). Efter at sorteret studier

fra som ikke opfyldt de kriterier, de have opsat, ender de med at inkludere 6 epi-

demiologiske undersøgelser i meta-analysen. Disse 6 undersøgelser omfatter:



5 case-control studier



1 kohorte undersøgelse (med resultater fra analyser i 2005 og 2017)

Data-grundlag:

REG-no. DK 30 06 09 46

DTU Food

National Food Institute

Kemitorv et

Building 201

2800 Kgs. Ly ngby

Denmark

Tel.. +45 35 88 70 00

Dir. +45 93510816

shobe@f ood.dtu.dk

www.f ood.dtu.dk

MOF, Alm.del - 2018-19 (1. samling) - Endeligt svar på spørgsmål 598: Spm. om ministeren vil række ud til relevante medlemsstater med henblik på at øge presset på EU-institutionerne for at tage forskningsresultaterne alvorligt og skærpe reguleringen af glyphosat, til miljø- og fødevareministeren

Alle de fem case-kontrol undersøgelser blev vurderet under EU-vurderingen af

glyphosat (glyphosate_Addendum1_IA RC-monograph2015);



Erikson et al. (2008) - 29 cases og 18 kontroller. Eksponering overfor

glyphosat >10 dage versus aldrig. Odds ratio var 2.02 (1.10-3.71). Der blev

justeret for udsættelse for andre pesticider, så nogen grad af justering for

Konfounders blev udført. Validiteten blev scoret som lav/medium.



Orsi et al (2009)

–

12 cases og 24 kontroller. Eksponering overfor glypho-

sat versus aldrig. Ingen forøget odds ration. Validiteten blev scoret som

middel.



Hardell et al. (2002). Man har lagt to tidligere undersøgelser sammen

(Hardell 1999 og Nordström (1998)

– case 515 af NHL og CHL (”Hairy Cell

Leukæmi”) og 1141 kontroller.

Eksponering overfor glyphosat versus al-

drig. Odds ration blev rapporteret til 3,04 (1,08-8,52). Der blev justeret for

udsættelse for andre pesticider, så nogen grad af justering for Konfounders

blev udført. Studiet blev vurderet som ikke værende pålideligt fordi to stu-

dier med forskellige end-points (NHL og CHL) blev lagt sammen for at øge

styrken.



McDuffie et al. (2001)

–

517 cases og 1506 kontroller. Odds ration 1,2

(0,83-1,74). Eksponering overfor glyphosat > 2dage versus aldrig. Validite-

ten blev scoret som lav/medium.



De Roos et al. (2003). 36 cases

–

ikke-eksponerede (kontroller) ikke af-

rapporteret. Eksponering overfor glyphosat versus aldrig. Afrapporterer re-

sultater ved at lægge tre case-kontrol studier sammen. Eksponering 337,2

intensitets-vægtede livstids eksponeringsdage (antal dage brugt x intensi-

tetsscores) versus ingen. Odds ratio 2,1 (1,1- 4). Der blev justeret for ud-

sættelse for andre pesticider, så nogen grad af justering for konfounders

blev udført. Validiteten kunne ikke vurderes, idet studiet er ikke afrapporte-

ret tilstrækkeligt, men studiet blev vurderet som relevant ift. glyphosat vur-

deringen.

Både Zhang et al. og EU-vurderingsrapport en konkluderer at kvaliteten af case-

kontrol studierne ikke er høj (middel til lav). Der er usikkerhed vedrørende multipel

eksponering (eksponering over for andre pesticider/kemikalier), som er en generel

usikkerhed ved befolkningsunders øgelser.

Endvidere blev kohorte-undersøgelsen fra 2005 også vurderet:



De Roos et al. (2005). Studiet er en afrapportering af Agricultural Health

Study (AHS) hvor sammenhængen mellem pesticid-eksponering og udvik-

ling af cancer blev undersøgt i USA. Der var 92 cases. Den relative risiko

var 1,1 (0,7-1,9). Validiteten blev vurderet som høj/medium, idet det er et

kohortestudie med kontrol af relevante konfounders, dog stadig med svag-

hed ift. eksponering overfor mange stoffer og ikke glyphosat alene.

Page 2 of 7

I nærværende publikation er resultaterne taget med fra en ny og større analyse af

AHS kohorten (Andreotti et al. 2018). Denne undersøgelse er

ik k e

blevet vurderet i

forbindelse med EU-vurderingen af glyphosat. Livs-eksponeringen af brug af

glyphosat (og 49 andre pesticider) blev vurderet ved tre mål: ingen/aldrig brugt,

antal dage brugt (dage/år x antal år) og intensitets-vægtede antal livstidsdage (an-

tal dage brugt x intensitetsscores). Eksponeringen kunne på den baggrund inddelt i

”ingen”

eksponering og 4 kvartiler. Den nye AHS undersøgelse har over 50.000

personer indrulleret, som sprøjter med pesticider. Der var 575 NHL cases i under-

søgelsen. Andreotti et al afrapporterer følgende for NHL

1. Kvartil (1-598,9): Relativ risiko 0,83 (0,59-1,18)

2. Kvartil (599-1649,9): Relativ risiko 0,83 (0,61 -1,12)

3. Kvartil (1650-4339,9): Relativ risiko 0,88 (0,65

–

1,19)

4. Kvartil (>4340): Relativ risiko 0,87 (0,64

–

1,2)

På den baggrund konkluderer Andreotti et al., at der ikke var nogen øget relativ

risiko for udvikling af NHL og eksponering overfor glyphosat.

Som fremgår af data supplement til artiklen, så har de også analyseret data og

stratificeret

dem ift. ”life-time lag”;

det vil sige hvornår man har været udsat for

glyphosat, og hvornår man derefter udvikler sygdommen. For hvert kvartil har man

lavet analyser af den relative risiko efter 5, 10, 15 og 20 års life-time lag.

For den 4 kvartil (data fra den kvartil benyttes af Zhang et al.) sås følgende:

5 år: Relativ risiko 0,88 (0,66-1,17), p-trend: 0,58

10 år: Relativ risiko 0,85 (0,65-1,12), p-trend: 0,37

15 år: Relativ risiko 0,91 (0,69-1,2), p-trend: 0,62

20 år: Relativ risiko 1,13 (0,85-1,52), p-trend: 0,69

I meta-analysen inddrog Zhang et al. data fra 20 års life-time lag.

Endvidere laver forfatterne en vurdering af dyrestudier og mekanistiske data ift.

udvikling af NHL ved glyphosat eksponering. Det drejer sig om en opsummering af

data på kræftundersøgelser i mus. Disse er afrapporteret og vurderet i detaljer i EU

(RAR 2015) og nyere (og ikke vurderet i forbindelse med EU-vurderingen) og æl-

dre mekanistiske studier. Her diskuteres forskellige mekanismer: immunsuppressi-

on og påvirkning af tarmbakterier, hormonforstyrrelsesmedieret, genetiske ændrin-

ger og oxidativt stress.

Forfatterne konkluderer, at der er støttende mekanistisk evidens.

Vurdering af undersøgelsen

Page 3 of 7

Undersøgelsen vurderes i forhold til eksisterende vurderinger fra EU og ud fra me-

toder beskrevet i

ved EFSA’s

Scientific Opinion of the PPR Panel on the follow-up

of the

findings of the External Scientific Report ‘Literature review of epidemiological

studies linking exposure to pesticides and health effects’, 2017 og “Anbefalinger for

brug af epidemiologiske undersøgelser i

risikovurdering af pesticider” og Notat 1. ”

Notat 1 fra arbejdsgruppen vedr. børneleukæmi og pesticider:

Beskrivelse af muligheder for at bruge befolkningsunders øgelser i vurdering af

pesticider og hvad det betyder for vurdering af risikoen for gravide - herunder be-

grænsninger ved denne type undersøgelser og behov for yderligere undersøgel-

ser”,

2019, fra Miljø- og Fødevareministeriets arbejdsgruppe.

Det er ikke homogene data, der er indgået i undersøgelsen

–

5 case-kontrol studier

og et kohorte studie. Det vil sige, at et stort, højkvalitets studie, er analyseret sam-

men med case-kontrol studier med meget mindre prøvetagning, hvor der mangler

tidsmæssig temporalitet.

Ligeledes, som fremgår ovenfor, er der meget stor forskel mellem studierne ift.

præcisionen i eksponeringsestimatet. Case-kontrol studiernes eksponeringsesti-

mater er generelt meget svage fra glyphosat-eksponering versus ingen og op til

>10 dage versus ingen eksponering, mens AHS studiet har et langt mere præcist

estimat. Det er en svaghed i meta-analysen af Zhang et al., at man har kombineret

så heterogene data i en meta-analyse.

Særligt er det værd at bemærke, at analysen lavet i AHS studiet, som er langt det

stærkeste studier, ikke støtter konklusionen i Zhang et al.; Andreotti et al. konklu-

derer

ik k e,

at der en øget risiko for NHL, mens det konkluderes i Zhang et al.

En anerkendt epidemiolog inden for kræftforskning, professor G. Kabat, har efter-

følgende publiceret en kommentar/analyse af studiet

(https://geneticliteracyproject.org/2019/02/18/41-glyphosate-cancer-increase-claim-

under-fire-did-the-authors-of-new-meta-study -deliberately-manipulat e-data-or-just-

botch-their-analysis/).

Heri kritiserer han særligt, at Zhang et al. ikke har forklaret

hvorfor de vælger inkluderer data efter 20 års life-time lag, men ikke 15 eller 10 år.

Han postulerer, at hvis man havde valgt 15 år eller 10 års life-time lag ville der

formodentligt ikke have været en forøget relativ risiko. G. Kabat mener, at under

alle omstændigheder burde den relative risiko være beregnet for de øvrige life-time

lags.

Analysen vedrørende dyrestudierne og de mekanistisk in vitro studier er ikke sær-

ligt fyldestgørende.

Analysen af studierne i mus bibringer intet nyt ift. EFSA vurderingen. I EU-

vurderingen kommer man frem til at muse-studierne, selvom der i nogle ses en

statistisk forøget forekomst af malignt lymfom (en kræftsygdom som ligner NHL)

hos hanmus i nogle af studierne, så er der ikke er evidens for at glyphosat giver

Page 4 of 7

kræft. Det vurderes, at de fund der er i mus ikke er relevante, idet enten lægger de

inden for historiske kontrol data, eller så ses de ved ekstreme doser (over 1000

mg/kg/dag), eller også er selve studiet ikke validt pga. af infektioner.

Der diskuteres forskellige mulige mekanistiske forklaringer

–

immunsuppression,

hormonforstyrrende effekter, genetiske ændringer og oxidativt stress. Der findes en

meget stor mængde litteratur inden for disse områder, men kun en mindre del dis-

kuteres og ret selektivt. Eksempelvis nævnes der undersøgelser vedr. glyphposats

effekt på tarmbakterier, men der nævnes ikke undersøgelse hvor dette ikke kunne

bekræftes (Nielsen et al. 2018). Ligeledes i relation til mulige endokrint medierede

mekanismer, nævnes nogle publicerede dyrestuder, men disse diskuteres ikke i

forhold til de omfattende data, der findes i forbindelse med eksempelvis EU-

vurderingen, og at man i EU-vurderingen vurderede, at der ikke var tegn på at

glyphosat er hormonforstyrrende.

I forhold til genetiske ændringer, så refereres ikke til EU-vurderingen af de meget

omfattende data (også fra den åbne litteratur), og hvori det konkluderes at glypho-

sat i sig selv ikke giver skader på arveanlæggene. Zhang et al. nævner et par en-

kelte studier med positive fund uden at diskutere disse ift. den øvrige evidens.

Ift. oxidativt stress diskuteres enkelte af de studier, der er blevet vurderet i forbin-

delse med EU-vurderingen (EFSA 2017).

Konklusion

“Exposure

to Glyphosate-Based Herbicides and Risk for Non-Hodgkin Lymphoma:

A Meta-Analysis and Supporting Evidence” af L. Zhang et al., 2019 er en ny analy-

se af eksisterende epidemiologiske data om sammenhængen mellem glyphosat

eksponering og udvikling af NHL.

I analysen indgår data fra 6 undersøgelser, 5 case-kontrol studier og et kohorte

studie. De 5 case-kontrol studier er alle blevet vurderet i forbindelse med EU-

vurderingen. Generelt er de ikke særligt stærke, idet de er relativt små i størrelse,

deres eksponeringsestimater er meget upræcise, at der kun delvist er justeret for

confounding i nogle af studierne. De fleste af de undersøgelser afrapportere en

forøget odds ratio for NHL og eksponering overfor glyphosat.

Kohorteundersøgels en fra 2017 indgik ikke i EU-vurderingen, men det gjorde en

tidligere analyse af den samme kohorte fra 2005. Kohorte-undersøgelsen er langt

den stærkeste. I begge analyser af kohorten, finder man ikke en øget relativ risiko

for udvikling af NHL og eksponering overfor glyphosat. Det er vurderingen, at

grundet metodologiske årsager, at undersøgelsen af Zhang et al. ikke væsentligt

styrker konklusionerne fra de enkelte undersøgelser hver for sig. Hvad angår en

mulig sammenhæng mellem eksponering overfor glyphos at og udvikling af NHL,

giver kohorte-undersøgelsen i sig selv langt det mest robuste data-grundlag. Kon-

Page 5 of 7

klusionen var, at der ikke var nogen sammenhæng mellem glyphosat eksponering

og udvikling af NHL.

Generelt er der ved alle befolkningsunders øgelserne nævnt usikkerhed i forbindel-

se med udsættelse for andre stoffer.

Den mekanistiske analyse foretaget i Zhang et al. er ikke fyldestgørende og uddy-

bende. Overordnet er det vurderingen, at Zhang et al. ikke bibringer væsentlig ny

viden, som anfægter EU-vurderingen af dyrestudierne samt viden fra den åbne

litteratur.

Referencer

L. Zhang, L. Rana, R.M. Shaffer, E. Taioli, L. Sheppard Exposure to Glyphosate-

Based Herbicides and Risk for Non-Hodgkin Lymphoma: A Meta-Analysis and

Supporting Evidence”.

Mutation Research, februar 2019.

Andreotti G, Koutros S, Hofmann JN, Sandler DP, Lubin JH, Lynch CF, Lerro CC,

De Roos AJ, Parks CG, Alavanja MC, Silverman DT, Beane Freeman LE.

Glyphosate Use and Cancer Incidence in the Agricultural Health Study.

J Natl Cancer Inst. 2018 May 1;110(5):509-516.

Renewal Assessment Report. Glyphosate Addendum 1 to RAR. Assessment of

IARC Monographs Volume 112 (2015): Glyphosate. RMS: Germany. 31 August

2016.

Renewal Assessment Report. Glyphosate RMS: Germany. 18 December 2013.

Revised 29 January 2015.

EFSA (European Food Safety Authority), 2017. Conclusion on the peer review of

the pesticide risk assessment of the potent ial endocrine disrupting properties of

glyphosate. EFSA Journal 2017;15(9):4979, 20 pp.

EFSA PPR Panel (EFSA Panel on Plant Protection Products and their Residues),

Ockleford C, Adriaanse P, Berny P, Brock T, Duquesne S, Grilli S, Hougaard S,

Klein M, Kuhl T, Laskowski R, Machera K, Pelkonen O, Pieper S, Smith R, Stem-

Page 6 of 7

mer M, Sundh I, Teodorovic I, Tiktak A,Topping CJ, Wolterink G, Bottai M, Hall-

dorsson T, Hamey P, Rambourg M-O, Tzoulaki I, Court Marques D, Crivellente F,

Deluyker H and Hernandez-Jerez AF, 2017. Scientific Opinion of the PPR Panel on

the follow-up

of the findings of the External Scientific Report ‘Literature review of

epidemiological studies

linking exposure to pesticides and health effects’.

EFSA

Journal 2017;15(10):5007, 101 pp.

Anbefalinger for brug af epidemiologiske undersøgelser i risikovurdering af pestici-

der. Miljø- og Fødevareministeriet. 28. januar 2019.03.06

Notat 1 fra arbejdsgruppen vedr. børneleukæmi og pesticider:

Beskrivelse af muligheder for at bruge befolkningsunders øgelser i vurdering af

pesticider og hvad det betyder for vurdering af risikoen for gravide - herunder be-

grænsninger ved denne type undersøgelser og behov for yderligere undersøgel-

ser.

Kabat, G. 41% glyphosate-cancer increase claim under fire: Did authors of new

meta-study deliberately manipulate data or just botch their analysis?

https://geneticliteracyproject.org/2019/02/18/41 -glyphosate-cancer-increase-claim-

under-fire-did-the-authors-of-new-meta-study -deliberately-manipulat e-data-or-just-

botch-their-analysis/

Nielsen LN, Roager HM, Casas ME, Frandsen HL, Gosewinkel U, Bester K, Licht

TR, Hendriksen NB, Bahl MI. Glyphosate has limited short-term effects on com-

mensal bacterial community composition in the gut environment due to sufficient

aromatic amino acid levels. Environ Pollut. 2018 Feb;233:364-376.

Page 7 of 7