PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

Miljøudvalget 2014-15 (1. samling), Sundheds- og Forebyggelsesudvalget 2014-15 (1. samling)
MIU Alm.del Bilag 103, SUU Alm.del Bilag 170
Offentligt

Hvad ved vi fra dyreforsøg med

hormonforstyrrende stoffer

Professor Ulla Hass,

Afdeling for Toksikologi og Risikovurdering

DTU Fødevareinstituttet

Høring om Hormonforstyrrende Stoffer, 26. november 2014

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

Hvor og hvornår?

Hjerne

Thyroidea

Kønskirtler

Voksne

• Aktiverer og styrer

• Ikke varige effekter

• P-piller

Fostre, nyfødte og pubertet

•

Organiserer udvikling inkl. ”køn”

• Følsomme periode

• Permanente effekter

National Food Institute, Technical University of Denmark

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

Hvordan kan stofferne undersøges?

In vitro,

QSAR

Mekanismer

Dyreforsøg, mekanismer

og skadelige effekter

Mennesker

Effekter i dyreforsøg er relevante for

mennesker

Forebyggelse af effekter hos mennesker

Grundlag for EU’s kemikalieregulering

National Food Institute, Technical University of Denmark

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

Effekter på afkom i dyreforsøg

Brystvorter

Anogenital

afstand

Sæd-

kvalitet

Misdannelser

af ydre

kønsorganer

Adfærd

Hormoner

Brystvæv

Samme slags effekter som hos mennesker

National Food Institute, Technical University of Denmark

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

Testning i EU, dvs. REACH

Over 1000 tons per år

2-generationsforsøg -> Udvidet 1-generationsforsøg

• Nye følsomme effektmål for hormonforstyrrende

effekter:

stor forbedring

Under 1000 tons per år

28 dages forsøg i voksne dyr, Repro screening &

Prenatal dev tox

• Lav følsomhed

• Fostre og unger – kun markante effekter

Brug for forbedring – anerkendt i EU (?)

National Food Institute, Technical University of Denmark

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

CEHOS rapport

(Information/testing strategy for

identification of substances with endocrine disrupting properties,

CEHOS 2013)

Alle stoffer

•

In vitro tests

for hormonforstyrrende

virkning: østrogen receptor, androgen

receptor og hormonsyntese

Over 10 tons per år

• Tilføj hormonfølsomme effektmål i screening

forsøget:

er i gang i OECD med DK som lead

• Mistanke -> udvidet 1-generationsforsøg

National Food Institute, Technical University of Denmark

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

Mange stoffer – mange kilder

National Food Institute, Technical University of Denmark

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

Hvor mange stoffer er hormonforstyrrende?

30-100.000 stoffer uden

relevante undersøgelser for

hormonforstyrrende effekt

Vi ”ser” måske kun

toppen af isbjerget

~ 50-100?

In vitro,

QSAR

1000’er er

mistænkte

National Food Institute, Technical University of Denmark

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

Er der en risiko?

Risikovurdering:

•

Dosis uden effekt (NOAEL) i forsøgsdyr

•

Deles normalt med 100, fordi mennesker er:

- mere følsomme end forsøgsdyr

- mere forskellige; genetik og miljø

•

Acceptabelt/tolerabelt dagligt indtag, ADI/TDI

•

Sammenlignes med eksponering af mennesker

•

Hvis eksponering mindre end ADI/TDI => ingen risiko

•

Normalt et stof ad gangen

•

Normalt ikke risiko, men….

National Food Institute, Technical University of Denmark

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

Bisphenol A, risiko?

Østrogen virkning, lavdosis-effekter?

Nyt forsøg fra DTU – effekt lav dosis

EFSA: ny temporær TDI på 5 μg/kg bw per dag

Effekter på brystudvikling, kønsudvikling af hanner og

adfærd ved lave doser, NOAELs på 25-50 µg/kg?

DTU:

Lavere TDI, 0.7 µg/kg eller lavere

EFSA, højt eksponerede mennesker: ca. 1.1-1,5 µg/kg

DTU:

eksponering over 0.7 µg/kg -> mulig risiko for

højt eksponerede gravide

National Food Institute, Technical University of Denmark

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

Kombinationseffekter

• Effekt NOAEL for de

enkelte stoffer? -

• Forudsiges med dosis-

addition? -

• Baseret på mange forsøg

• Risiko?

• 2 store mix-forsøg med

stoffer og doser baseret på

human eksponering

National Food Institute, Technical University of Denmark

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

Fire anti-androgener, forskellig mekanisme

Kortere AGD ved NOAEL for enkeltstoffer

Kombinations-effekt

Forudsiges med dosis-addition

National Food Institute, Technical University of Denmark

Christiansen et al. 2009

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

Misdannelser – spaltet penis/hypospadi

1) Spaltet penis, synlig penisknogle

2) Blind vaginal åbning

Misdannelser hos 90% af ungerne

ved 10 x NOAEL for enkeltstoffer

National Food Institute, Technical University of Denmark

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

Mix baseret på menneskers eksponering

Stof

Phtalater

DBP

DEHP

Vinclozolin

Prochloraz

Pesticider

Procymidone

Linuron

Epoxiconazole

ppDDE

BPA

Kosmetik

Medicin

Bisphenol A

Butyl paraben

OMC

4-MBC

Paracetamol

Ratio

0,01

0,02

0,009

0,014

0,015

0,0006

0,01

0,001

0,0015

0,06

0,12

0,06

0,8

13 stoffer:

•

4 Østrogener

•

9 Anti-androgener

Mix-ratio:

høje ende

af human eksponering,

mg/kg/dag

To store forsøg

National Food Institute, Technical University of Denmark

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

Brystorter hos hanunger

Flere brystvorter hos hanunger:

Utilstrækkelig maskulinisering af hanfostre

National Food Institute, Technical University of Denmark

Christiansen et al . IJA, 2012, 35, 303–316

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

Udvikling af brystvæv hos hununger

Kontrol

Østrogen mix

•

Øget udvækst af brystvæv før pubertet

•

Som hos piger?

•

Tegn på øget risiko for brystkræft senere i livet?

National Food Institute, Technical University of Denmark

Mandrup et al 2014 (online)

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

Effekter på prostata sent i livet

Kontrol: Normalt væv, 93%

Anti-androgen mix: Atypisk

vækst, 46% af dyr

10 mdr og 1�½ år gamle :

•

Forstadier til prostatakræft hos rotter

•

Ligner forstadier hos mennesker

National Food Institute, Technical University of Denmark

Isling et al 2014; Boberg et al 2014

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

Tidlige og sene effekter af tidlig eksponering

Dyreforsøgene med mix viste også:

• Kortere anogenital-afstand hos hanunger

• Nedsat prostatavægt

• Nedsat antal sædceller

• Tidligere menopause og nedsat ovarievægt

• Tyder på, at højt eksponerede gravide ikke

er tilstrækkeligt beskyttede

Mennesker: 20-80 år

Rotter: 3 mdr. -2 år

National Food Institute, Technical University of Denmark

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

Fremtiden……

• Forstyrrelse af forskellige hormonsystemer =>

kombinationseffekter?

• Virkningsmekanismer og nye effektmål, f.eks.

fedme, diabetes 2

• Mistænkte stoffer: UV filtre, perfluorerede

stoffer, ”nye” phthalater eller bisphenoler

• Tærskel for effekt?

National Food Institute, Technical University of Denmark

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

Biologisk tærskel under udviklingen?

• Tærskel, hvis der er effektiv kontrol af kroppens

egne hormoner

• MEN, udviklingen sker i følsomme perioder, hvor

kontrol af kroppens egne hormoner ikke er

effektiv/udviklet endnu

Procymidon, anogenitalafstand hos hanunger

Ligner ikke en kurve

med en tærskel

National Food Institute, Technical University of Denmark

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

Tærskel? Vigtigt for risikovurdering

NOAEL

Tærskel:

Effekt er 0 under og

større end 0 over

Ja: NOAEL/100 anses som sikker for mennesker

Nej:

Kræftfremkaldende stoffer

Beregner dosis med lav risiko: f.eks. 1 af 100.000

personer eller NOAEL/10.000

National Food Institute, Technical University of Denmark

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

Konklusioner - dyreforsøg

• Samme slags effekter som hos mennesker

• Alvorlige effekter sent i livet

• Kombinationseffekter ved doser, hvor de

enkelte stoffer ikke har effekt

• Kan forudsiges med dosis-addition

•

Tegn på at højt-eksponerede gravide

kvinder ikke er tilstrækkeligt beskyttede

mod kombinationseffekter og BPA

• Forbedrede testmetoder og flere er på vej

• Mange mistænkte stoffer - mangler data!

• Usikkert om der er tærskel

National Food Institute, Technical University of Denmark

PDF to HTML - Convert PDF files to HTML files

Tak for jeres opmærksomhed

National Food Institute, Technical University of Denmark